Organes Greffe hépatique pédiatrique

En France, quel que soit l’organe considéré, les candidats et les donneurs pédiatriques sont définis par un âge inférieur à 18 ans à l’inscription ou au prélèvement. Depuis 1979, année de la première greffe hépatique enregistrée dans Cristal, un total de 3 332 greffes hépatiques a été enregistré chez des receveurs de moins de 18 ans à l’inscription sur liste d’attente.

Le contexte global de la greffe hépatique pédiatrique en 2023 est celui-ci :

• Un nombre de 118 nouveaux inscrits contre 123 en 2022, soit une activité comparable aux années 2018, 2019 et 2022, et une progression de l’ordre de 20 % si l’on se compare aux années 2012-2017, la baisse observée en 2020 et 2021 s’inscrivant dans le contexte de la pandémie Covid-19. Sur cette dernière période, l’augmentation du nombre de nouveaux inscrits est surtout due à une hausse des receveurs âgés de 11 à 17 ans représentant 31-33 % des nouveaux inscrits depuis 2 ans, alors que les enfants de 2 ans et moins reste majoritaire avec 41 % des inscriptions en 2022 et 2023.
• L’indication de greffe pour atrésie des voies biliaires représente à elle seule plus de 35 % des indications. A noter, en 2023, la progression des inscriptions pour hépatite fulminante, 13 indications contre 8 l’année passée et 7 en 2019. Le pourcentage d’enfants en contre-indication provisoire progresse depuis 10 ans, de 25-30 % entre 2014 et 2018, 45 % en 2022, pour atteindre 47 % au 01/01/2024 avec 51 patients en liste active au 1^er janvier sur les 96 malades en attente à cette date.  
• Un nombre d’enfants réinscrits sur liste après l’échec d’une précédente greffe en hausse de 45 % en 1 an avec 16 inscriptions (13,5 % des inscrits en 2023), mais un pourcentage revenu aux valeurs observées en 2021, l’année 2022 ayant été marquée par un taux particulièrement bas de réinscriptions (9 % des nouveaux inscrits).
• Une baisse de 24,6 % en 1 an du recours à la priorité nationale super urgence, en comparaison des deux pics d’activité observés en 2019 et 2022 de 54 et 57 inscriptions, suivies de 41 et 51 greffes. Cette priorité est accordée après avis du collège hépatique pour les enfants dans un état critique au moment où l’indication de greffe est retenue, ou bien du fait d’une aggravation durant la phase d’attente dans un contexte de priorité nationale pédiatrique moins efficiente par manque de greffons de donneurs de moins de 18 ans et par recul du nombre de partages hépatiques.
• Une incidence cumulée de sortie de liste pour décès ou aggravation qui reste inférieure ou égale à 7 % à 1, 2 et 3 ans avec une hausse non significative pour la période 2019-2023 comparée aux périodes antérieures et la survenue de 7 décès en attente en 2022 et en 2023.
• Une activité de prélèvement hépatique pédiatrique de 32 donneurs EME prélevés en 2023 après une baisse de 52 à 28 donneurs entre 2016 et 2021 soit un déficit de 20 greffons par rapport à la période 2016-2017. Du fait de la baisse régulière du nombre de donneurs EME de moins de 18 ans ces 10 dernières années, l’activité de greffe hépatique pédiatrique a pu se maintenir uniquement grâce au recours plus fréquent aux donneurs adultes. Ainsi, le recours à un greffon hépatique prélevé sur un donneur EME de moins de 18 ans ne représente désormais que 22,7 % des donneurs de foie issus d’un donneur EME pour un enfant.
• Un recours au foie partagé en baisse significative en 2022 et 2023, après une activité record enregistrée en 2021. Toutefois, cette activité se maintient à 40 greffes, malgré la baisse du nombre de donneurs adultes jeunes prélevés d’un foie en 2023.  
• Une baisse de 11,7 % en 1 an de l’activité de greffe hépatique avec 91 greffes hépatiques pédiatriques en 2023, après une progression de 14,4 % entre 2019 et 2022, année record avec 103 greffes réalisées. Les greffes issues de donneurs vivants, exclusivement de foie gauche prélevés sur les parents, ont représenté 17,6 % des greffes réalisées en 2023, soit 16 greffes contre 20 en 2022. Utilisé comme indicateur de pénurie, le nombre de receveurs en liste active au 1^er janvier est de 0,6 pour un greffon en 2023, alors que cet indicateur se maintenait entre 0,4 et 0,5 entre 2019 et 2022.
• Une concentration de l’activité d’inscription et de greffe hépatique pédiatrique en région Ile-de-France avec 69 % des greffes réalisées en 2023. Cette répartition nécessite de vérifier l’absence de difficultés d’accès aux donneurs relevant des priorités nationales pédiatriques, dont le foie partagé, sur l’ensemble du territoire.
• Une amélioration significative à travers le temps de la qualité des résultats avec une survie du receveur après greffe hépatique de 87,8 % à 5 ans pour la période 2011-2022 contre 80 % pour la période 2007-2010.

Liste d’attente et devenir des candidats 

Liste d’attente

En 2023, 203 candidats ont été en attente d’une greffe hépatique pédiatrique, chiffre comparable à 2022, mais avec une progression effective de 11 % en 4 ans. Le nombre de prévalents inscrits avant l’âge de 18 ans et actifs sur la liste un jour donné (au 1^e janvier de chaque année) s’est maintenu entre 44 et 46 malades entre 2020 et 2022 pour atteindre 55 au 01/01/2023.

Parmi les jeunes receveurs en attente, la part des malades en contre-indication (CIT) est en forte hausse et a atteint 47 % au 01/01/2024, supérieure aux taux de 26-28 % observé entre 2017 et 2018, de 41-45 % pour la période 2019-2022 et de 35 % en 2023.

Avec 118 inscriptions sur liste en 2023, le nombre de nouveaux inscrits oscille désormais entre 118 et 124 depuis 2019, si l’on exclue les 2 années de pandémie Covid (2020, 2021), soit une hausse de l’ordre de 20 % si l’on se compare aux années 2012-2017.

Au cours de ces 5 dernières années, les caractéristiques des patients incidents sont :

• Un âge moyen qui atteint pour la 1^ière fois 7,1 ans en 2023, en hausse régulière depuis 2019 (âge moyen 5,6 ans), avec une prédominance des enfants âgés de moins de 2 ans (41 % des nouveaux inscrits en 2023). La hausse de la moyenne d’âge est due en partie à la hausse du nombre d’inscrits âgés de 11-17 ans qui ne dépassait pas 30 par an jusqu’en 2021, pour atteindre 40 inscrits en 2022 et 37 en 2023 (+ 32,1 % entre 2019 et 2023).
• L ’indication « Atrésie des voies biliaires », reste l’indication principale (35,6 % des inscrits), suivie par l’indication « Hépatite fulminante et Insuffisance hépatique aiguë » avec 13 cas en 2023 (11 %), contre maximum 10 cas / an les années précédentes. Le pic de 26 inscriptions pour « Maladie métabolique » observé en 2022 ne s’est pas confirmé et cette indication est revenue au taux habituellement observé, soit 10 à 12 % des indications. Les autres indications représentent entre 1 à 12 inscrits par an avec des variations plus ou moins importantes qui se corrigent d’une année sur l’autre sur de petits effectifs.
• Une majorité de primo-inscrits (86,5 %) mais un nombre d’enfants réinscrits sur liste après échec de greffe en hausse en 2023 avec 16 inscrits (contre 11 à 15 réinscriptions par an entre 2018 et 2022). La part des réinscriptions sur liste après échec d’une greffe antérieure représente 13,5 % des nouveaux inscrits de moins de 18 ans en 2023 et s’avère plus élevé que le taux observé chez les receveurs adultes (6,9 %).
• Une proportion comparable de garçons et de filles (excepté la baisse isolée d’inscription de filles observée en 2017) et une répartition des groupes sanguins stable dans le temps avec une majorité de receveurs de groupe A (39,8 %) et de groupe O (47,5 %).

Cinétique de la liste d’attente

Estimée sur l’ensemble de la cohorte des malades inscrits pour la première fois sur liste en 2020 (N=68), à l’exclusion des retransplantations et greffes à partir de donneurs vivants, 36 mois après l’inscription, 85,3 % des malades étaient greffés (contre 80,6 % pour la cohorte 2019 et 88,3% pour la cohorte 2018), 2,9 % étaient sortis de liste pour décès et aucun pour aggravation de la maladie, 8,8 % étaient sortis de liste pour une cause autre qu’aggravation et enfin 1 enfant restait en attente en contre-indication.

Le taux d’incidence cumulée de greffe sur la liste d’attente active est :

• En baisse avec un taux d’accès à la greffe de, 64 % à 1 an, et 83 % à 2 ans pour la période 2019-2023 contre respectivement 81 % à 1 an et 93 % à 2 ans pour la période 2016-2018 (Figure Ped F1, p =0,027). Influencé par l’âge du receveur avec des taux d’accès plus bas pour les enfants âgés de 6 à 10 ans, respectivement de 28 % [18-40] à 6 mois et 56 % [42-68] à 1 an, contre 52 à 60 % à 6 mois et 74 à 78 % à 12 mois pour les enfants plus jeunes. Cette différence disparait au-delà de 2 ans d’attente avec des taux variant de 86 à 94 % à 3 ans selon la catégorie d’âge et elle est moins marquée et non significative sur les cohortes précédentes pour de petits effectifs. (Figure Ped F3, p=0,022).
• Supérieur à celui observé pour les adultes (84 % à 2 ans et 91 % à 3 ans pour les inscrits pédiatriques versus respectivement 72 % et 73 % pour les inscrits adultes) (Figure Ped F2). 

Le taux d’incidence cumulée des décès en attente ou sorties pour aggravation avec prise en compte du risque concurrent de greffe est :

• Comparable entre les périodes de greffe depuis 2003, il atteint 4 % à 6 mois et 5 % à partir de 1 an en liste active pour la période 2019-2023 (Figure Ped F1, p=0,40). Avec 5 décès survenus parmi les inscrits de l’année, le pic de 9 décès observé en 2019 s’avère isolé, avec une mortalité sur liste des candidats de moins de 18 ans de l’ordre de 2 à 7 décès par an ces 6 dernières années, sans compter 2019.
• Non influencé par l’âge chez les candidats de moins de 18 ans pour la période 2015-2023 (Figure Ped F3, p=0,77).

• Significativement moindre que le taux observé chez les adultes pour la période 2018-2023 (6 % vs 24 % à 36 mois) (Figure Ped F2, p < 0.001). 

A nombre de décès en attente identique en 2022 et 2023, le taux d’incidence de décès pour 1000 patients en attente par année a diminué de 92,6 à 84,3 en 1 an, tout en restant inférieur au taux de 134,6 observé en 2019. Parmi les 7 enfants décédés en 2023, 4 sont décédés des suites d’une défaillance hépatique sévère après l’obtention de la priorité nationale « super-urgence » dont 2 dans le cadre d’une retransplantation et 1 enfant en attente d’une greffe multiple et tous, sauf un receveur sans priorité, ont reçu de 1 à 7 propositions de greffon durant leur attente en liste active qui n’ont pas abouti à une greffe.

Les règles de répartition des greffons hépatiques prévoient une attribution prioritaire pour les enfants dans le cadre de :

• La priorité nationale « Super-Urgence » s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs adultes ou pédiatriques, en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, dont le pronostic vital est engagé à court terme, sans limite dans le temps au regard des difficultés d’appariement morphologique.
• La priorité nationale « pédiatrique » s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs de moins de 18 ans en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, en l’absence de receveur relevant de la priorité « Super-Urgence ».
• La priorité nationale « foie partagé » s’appliquant sur l’ensemble des greffons prélevés sur des donneurs âgés de 18 à 30 ans, en faveur de tout receveur inscrit avant l’âge de 18 ans, à condition que le rapport poids donneur/poids receveur soit compris entre 2 et 14, en l’absence de receveur relevant de la priorité « Super-Urgence ».
• La priorité « locale », en cas d’équipe de greffe hépatique pédiatrique dans le centre donneur, en l’absence de receveur relevant de la priorité « Super-Urgence ».
• Le recours possible à la composante expert avec l’octroi, après avis du collège Experts Foie, de 800 points, soit immédiatement, soit après 3, 6 ou 9 mois et permettant aux receveurs qui en bénéficient d’être dans les premiers rangs de l’aide au choix du score national foie, en l’absence de receveur bénéficiant d’une priorité nationale.

Par ailleurs, le score national foie a été modifié en 2019, afin d’améliorer l’accès à la greffe des receveurs de 15 à 40 ans, souvent desservis par le MELD, en ne prenant plus en compte l’interaction entre le score et la distance « centres Donneur/Receveur » pour les greffons issus de donneurs de moins de 40 ans. Cette approche propose un meilleur appariement en âge avec le donneur, en redistribuant de manière pertinente un volume équivalent de greffons vers les receveurs plus âgés. Cette modification explique l’amélioration significative d’accès à la greffe observée ces 4 dernières années pour les adolescents.

En 2023, le collège expert a accordé :

• 43 priorités super-urgence soit 36,4 % des nouveaux inscrits, nombre revenu à la moyenne de 42 demandes (38 à 44) observée entre 2013 et 2017 et en nette diminution des nombres records de 54 et 57 demandes observés respectivement en 2019 et 2022. Dans l’année, 32 de ces receveurs ont été greffés, 4 enfants sont décédés en attente et 4 sont sortis de liste pour amélioration.
• 30 composantes expert, soit presque le double du nombre de composantes observé en 2017-2019 mais une baisse de 25 % en 1 an, l’année 2022 ayant été marquée par un nombre record de 40 demandes acceptées. Parmi les principaux motifs de demandes, « ascite réfractaire » arrive en première position (n=10), suivie des motifs « encéphalopathie hépatique chronique » (n=9) et « maladie métabolique congénitale » (n=5) et un tiers des enfants étaient inscrits sur liste pour « atrésie des voies biliaires ».  Dans l’année, 19 receveurs avec composante experts ont été greffés et 13 enfants restaient en attente au 31 décembre 2023.

Prélèvement en vue de greffe hépatique

En 2023, 32 donneurs pédiatriques en état de mort encéphalique ont été prélevés d’un foie dont 6 ont fait l’objet d’un partage. Parmi les 38 greffons proposés, 38 ont été greffés dont 2 à l’étranger. Sans prendre en compte l’activité particulièrement basse durant les 2 années de pandémie Covid (2020, 2021), le nombre de donneurs en EME de moins de 18 ans prélevés d’un foie continue de baisser (- 17,9 % en 1 an et -15,8 % en 4 ans). La hausse de 4 donneurs prélevés âgés de 11 à 17 ans n’a pas complètement compensé la baisse du prélèvement de donneurs âgés de moins de 6 ans. En effet, même si la grande majorité de ces greffons proviennent de donneurs âgés de 11 à 17 ans (82 % en 2023), c’est la baisse du prélèvement hépatique pour les moins de 6 ans qui explique la diminution dans le temps du prélèvement pédiatrique (- 50 % en 6 ans). La baisse du prélèvement hépatique pédiatrique est due à la fois à la diminution depuis plusieurs années du recensement des donneurs pédiatriques et à la hausse du taux d’opposition pour cette tranche d’âge, entrainant de fait une baisse encore plus marquée du nombre de prélèvements.

En 2023, le nombre de partages hépatiques concernant les donneurs pédiatriques reste modeste avec 6 greffons partagés dans l’année représentant toutefois 32 % des greffons hépatiques prélevés sur donneurs de moins de 18 ans (contre 27 % en 2022 et 38 % en 2021).

Les principales sources de greffons issus de donneurs décédés pour les enfants en attente sont :

• Les foies partagés issus de greffons adultes, représentant 45 % des greffes pédiatriques issues de donneurs décédés en 2023, contre 5 7% en 2019 et 62 % en 2021. Il s’agit désormais de la principale source de greffons pour les enfants en attente, en contexte de baisse du prélèvement pédiatrique.
• Les foies entiers de donneurs décédés adultes, dont le nombre a quasi doublé comparé aux années précédentes, en lien avec la hausse des demandes de SU et de composantes experts. C’est la 2^ième source de greffons depuis 2019 représentant 32 % des greffes hépatiques pédiatriques en 2023. Au total, c’est désormais le prélèvement hépatique adulte qui soutient pour 77 % les greffes pédiatriques issues de donneurs décédés (contre 59 % en 2017).
• Les foies entiers de donneurs décédés de moins de 18 ans représentant 15 % des greffons issus de donneurs décédés en 2023 (contre 20 % en 2022 et 36 % en 2017), soit la 3ème source de greffons de donneur décédé pour les enfants. Pour mémoire, en l’absence de receveurs adultes relevant de la priorité nationale Super Urgence, les greffons pédiatriques peuvent être attribués à un adulte seulement après un refus de toutes les équipes de receveurs pédiatriques (19 greffons hépatiques pédiatriques attribués à un adulte en France en 2023).

Le recours aux donneurs vivants a diminué en 2023 avec 16 prélèvements contre 20 en 2022. Les donneurs vivants pour les receveurs pédiatriques étaient le père ou la mère avec le prélèvement d’un hémi-foie gauche exclusivement.

L’âge moyen des donneurs vivants est de 36 ans en 2023 et varie entre 25 et 51 ans. Pour les receveurs, l’âge moyen est de 3 ans en 2023 avec un âge minimum entre 0,5 et 15 ans selon les années.

Si on prend en compte uniquement les malades inscrits en liste active, la pénurie de greffons hépatiques pour les enfants inscrits avant l’âge de 18 ans s’est accentuée en 2023 avec 0,6 receveurs en attente au 1er janvier pour un greffon (indicateur qui se maintenait entre 0,4 et 0,5 entre 2019 et 2022).

Activité de greffe

Après un nombre record de 123 greffes en 2022, le nombre total de greffes hépatiques pédiatriques réalisées en 2023 est de 91 soit une baisse de 11,7 % en 1 an, dont 16 greffes sont issues d’un donneur vivant. La proposition des greffes issues de donneurs vivants se maintient autour de 17 +/- 2 % depuis 2017, contre moins de 12,5 % entre 2007 et 2016.

En 2023, 10 équipes ont réalisé des greffes pédiatriques et les 4 équipes ayant une activité pédiatrique exclusive ont réalisé 90,1 % des greffes, dont les 40 greffes de foie partagé issues de donneurs décédés et toutes les greffes issues de donneurs vivants. Les 9 greffes restantes ont été réalisées dans des centres ayant la double autorisation adulte et pédiatrique. Au total, 69 % des greffes hépatiques pédiatriques ont été réalisées par des équipes franciliennes.

Le nombre de greffes hépatiques combinées pédiatriques est faible (n=3 foie + rein et n=1 foie + intestin).

Les modalités d’attribution des greffons prélevés sur donneurs décédés sont marquées par :

• Une baisse de 27,5 % du nombre de greffes réalisées via la priorité nationale Super urgence, après deux années de hausse record à 43 et 51 greffes en 2022 et 2023. Cette modalité représentait 61,4 % des greffes réalisées à partir d’un donneur décédé en 2022, soit plus d’une greffe sur deux, pour revenir à 49,3 % en 2023 contre 31 à 47 % entre 2013 et 2018.
• Un total de 26 greffes réalisées via les deux priorités nationales pédiatriques (contre 22 en 2022), représentant 34,7 % en 2023 des modalités d’attribution (contre 47-48 % de 2014 à 2017).
• Une hausse modeste depuis 4 ans de l’attribution via le score national Foie (14,7 % en 2023) via le recours à la composante experts mais aussi, depuis 2019, grâce à la mise en place d’une attribution préférentielle des greffons prélevés sur des donneurs de moins de 40 ans pour les receveurs de 15 à 18 ans.

Survie post greffe

La survie des greffons après greffe hépatique pédiatrique, estimée par la méthode de Kaplan-Meier varie selon :

• La période de greffe avec une amélioration des résultats avec le temps. Cette amélioration est principalement liée à la diminution des échecs précoces, avec une survie à 1 an du receveur après greffe hépatique passée de 82,3 % à 90,8 % entre [2007-2010] et la dernière période [2016-2022]. Cette amélioration se confirme dans le temps avec une amélioration du taux de survie du receveur à 3 ans passant de 80,8 % pour la cohorte des patients greffés sur la période [2007-2010] à 88,6 % pour la période [2011-2015] et 89,5 % pour la période [2016-2022] (p=0,026). (Figure Ped F5).

On n’observe pas de différence significative selon :

• Le type de donneurs avec une survie des greffons à 5 ans comparable entre les greffes à partir de donneurs vivants (88,2 %) et celles réalisées à partir de donneurs décédés SME de foie total (88,2 %) ou de foie partagé (83,9 %) (Figure Ped F6, p=0,08).
• L’âge du receveur à l’inscription (Figure Ped F4, p=0,35).

La survie en greffe de foie pédiatrique est telle que la durée médiane de survie (durée à partir de laquelle 50 % des malades sont encore vivants) n'est pas observée.

Liste d’attente

L’évolution de la pénurie peut être mesurée par :

• Le nombre de receveurs en attente active au 1er janvier de l’année pour un greffon (0,6 receveur actif début 2023 pour 1 greffon utilisable).
• Le nombre de nouveaux inscrits pour un greffon (1,3 inscrit pour un greffon utilisable).

 
Cinétique de la liste d’attente